FGF21衍生物NASH二期臨床顯示療效 股價暴漲50%

       今天Akero公布了其FGF21衍生物efruxifermin（又名AKR-001）在一個叫做Balanced二期臨床的部分結果。使用16周三個劑量的efruxifermin有48%患者至少改善一級纖維化、28%患者改善兩級纖維化，安慰劑組為0（雖然只有兩人有活檢數據）。有48%用藥組患者脂肪肝炎消失，對照組的兩人因為有一人體重下降25磅也炎癥消失所以比例達到50%。用藥組有28%患者同時改善一級纖維化和炎癥消失。雖然NASH相關指標量效關系不明顯，但高劑量組體重下降3.7公斤、與安慰劑區(qū)分達到統(tǒng)計顯著。這個消息令Akero收盤后上揚50%。

藥源解析

        FGF21是2001年發(fā)現的成纖維細胞生長因子（FGF）家族的一個成員，與FGF19、FGF23類似屬于內分泌FGF亞組。FGF19衍生物也在臨床試驗中用于NASH的治療，而FGF23則是一類叫做phosphatonin參與磷和鈣代謝調控的荷爾蒙。Ultragenyx與Kyowa Kirin合作開發(fā)的FGF23抗體burosumab（商品名Crysvita®）兩年前上市用于治療一歲以上X-連鎖低磷性佝僂?。╔LH）。FGF21是一個肝分泌荷爾蒙，對脂肪和葡萄糖代謝有重要作用，也調控對碳水化合物和蛋白質的攝入。FGF21降低多個物種、包括人的體重，但在糖尿病患者水平升高、類似胰島素耐受狀態(tài)。

荷爾蒙及其受體作為調控生理機能的重要物質是藥物的主要來源之一。但多數荷爾蒙藥代動力學性質不適合作為藥物使用，尤其是半衰期都較短、所以要成為藥物需要結構改造。另外荷爾蒙的功能可以通過合成、降解、以及受體表達調控，本身的選擇性也不一定高到足以作為藥物使用，所以荷爾蒙的成藥性也難以預測。最著名的荷爾蒙藥物當屬胰島素，最近GLP衍生物也成為一類重要的藥物、索瑪魯肽甚至在NASH也顯示不錯早期療效。但并不是每個荷爾蒙都能通過結構改造成為藥物。與胰島素并肩作戰(zhàn)的瘦素雖然對脂肪代謝十分關鍵，但對減肥并無幫助。與GLP同為incretin的GIP也是治療效果遠不如GLP。主要原因是患者對這些荷爾蒙產生了耐受、并不是這些激素分泌不足。

        肝臟是脂肪合成的主要器官，所以抑制脂肪合成肝臟首先受益似乎合情合理。直覺地想降低肝臟脂肪應該比減肥容易、因為減肥需要全身脂肪的減少，對照組那位不知什么原因減肥3.7公斤的患者把整個對照組的脂肪肝炎解除率拉到用藥組水平、也顯示降低體重對NASH的重要性。但是并非所有減肥藥都是通過抑制脂肪合成、而且有效的減肥藥本來也不多，全身減肥藥不一定都有NASH療效。這個藥物令1/4患者至少改善兩級纖維化、也有1/4患者同時改善纖維化和肝炎，這個療效在已有NASH藥物中算是出類拔萃、當然這只是一個16周的小型試驗。昨天FDA對奧貝膽酸的嚴厲態(tài)度可能與efruxifermin這樣在研藥物的潛力有一定關系。如果更安全有效的藥物指日可待，那么需要復雜模型才能準確評估風險收益比的雞肋藥物自然日子不會太好過。

       原標題：FGF21衍生物NASH二期臨床顯示療效