口服固體常釋制劑研發(fā)工藝技術要點解析（上）
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背景
目前，在全球制藥產業(yè)鏈結構中，創(chuàng)新藥一直是醫(yī)藥企業(yè)發(fā)展的主角，但不可否認，仿制藥是世界需求的主體，也是我國目前生產的主要方向及臨床用藥的主體，仿制藥的質量與公眾用藥的安全性和有效性息息相關。截至2020年，我國有17萬個藥品批準證明文件，其中包括化學藥批文10.7萬個。目前我國超過5000家制藥企業(yè)，生產的藥品95％以上是仿制藥，是一個名副其實的仿制藥大國。
近年來，為了提高國產仿制藥的質量，促進醫(yī)藥產業(yè)的結構調整和升級，我國政府已經出臺了一系列的政策來推進仿制藥質量與療效的一致性評價順利開展。在仿制藥開發(fā)及一致性評價研究過程中，有幾個口服固體常釋制劑研發(fā)工藝技術要點想和大家分享下，以期將這項工作做好，不足之處，歡迎批評指正。本文所述口服固體制劑單指常規(guī)釋放口服固體制劑，不包括緩釋、控釋及其它特殊固體制劑。
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口服固體制劑研發(fā)工藝技術要點
口服固體制劑研發(fā)工藝技術要點主要分為固體制劑的基本質量屬性、溶出特性、穩(wěn)定性以及均勻性四大方面。本文將對各個方面結合所開展項目進行以下討論。
01固體制劑的基本質量屬性
固體制劑包含了片劑、硬膠囊劑、顆粒劑、干混懸劑等諸多劑型仿制藥首先要做到基本質量屬性符合ICH和各國藥典的要求。 在仿制藥一致性評價項目開發(fā)過程中，諸多項目由于基本質量屬性不過關，或在工業(yè)設備上存在形形色色的問題，延長項目開發(fā)周期，在搶占市場上處于劣勢。?
本文所述固體制劑基本質量屬性包括諸如片劑可壓性（硬度范圍、壓片速度范圍、是否裂片、是否粘沖、片面光澤程度）；片劑劑量均勻性；硬膠囊劑的裝量差異、生產設備的填充速度范圍；顆粒劑及干混懸劑的粒度、水分；小規(guī)格制劑的含量均勻度等等。
在項目的開發(fā)中，我們發(fā)現(xiàn)片劑的可壓性在很多時候影響了項目進度，也是工業(yè)化生產經常出現(xiàn)問題的地方。本文對于這個問題進行了細致分析，以期對這類問題有一個規(guī)律性的認識。
問題：在工業(yè)化生產階段個別批次壓片存在頂裂，不頂裂批次素片在包衣過程中，片劑劃痕嚴重。?
解決：總體思路，通過處方及制備工藝的改進，增加片劑可壓性（含素片耐磨性），細化包衣參數(shù)，保證包衣過程不出現(xiàn)劃痕及黏連。
具體措施包括:
a. 調整API粒徑控制范圍；
b. 調整粘合劑處方占比；
c.?更換影響片劑可壓性的關鍵輔料預膠化淀粉的來源；
d.?改進濕法制粒工藝，控制中間體顆粒粒度分布，細化包衣參數(shù)，保證在包衣初始階段片劑片面不出現(xiàn)劃痕。?
項目B—主藥含量占比15%的普通片劑，片面存在刻痕，頂噴制粒工藝，外混輔料
診斷：頂噴制粒后顆粒粒度分布不均勻，細粉占比較大； 外混輔料選擇型號不合適。?
解讀：片劑粘沖大部分情況下為壓片前中間體顆粒細粉占比較多，可壓性輔料占處方比例或型號選擇不合適。
片劑粘沖的本質是因為片劑表面物質之間的結合力小于片劑表面與沖頭的結合力，多發(fā)生于片劑刻痕或logo處，在排除設備因素、壓片速度、顆粒水分的前提下，粉體的粒度分布尤其是顆粒細粉的比例非常關鍵；
壓片前中后含量的差異較大，很大程度上也是由于顆粒粒度分布不均勻造成的，如果處方中有較多占比的外混輔料，則工藝開發(fā)中需要保持外混輔料與所制顆粒粒度分布接近，堆密度接近，顆粒形態(tài)最好也接近。
小結：由上述兩個例子可以看出，影響固體制劑基本質量屬性的因素主要有兩個方面，處方方面和制備工藝參數(shù)方面。
1、在進行仿制藥的開發(fā)中，如果限定了輔料的種類或型號，就要考慮制備工藝參數(shù)的調整；
2、在某些情況下，由于國內制劑設備性能的局限，制備工藝參數(shù)調整的余地較小時，要重點關注輔料的型號及其作用。
02固體制劑的溶出特性
固體制劑仿制藥開發(fā)過程中，溶出特性是一個重點和難點。有諸多文獻和指導原則對仿制藥和參比制劑的溶出一致性做了論述，尤其是謝沐風老師的系列文章對此做了深刻的剖析解讀。本文重點從處方及制備工藝角度說明仿制藥如何做到與參比制劑溶出相似，降低體內生物等效風險。?
參比制劑的溶出特性的解讀：仿制藥溶出特性的研究起點是從剖析參比制劑的溶出特性開始的。參比制劑溶出特性剖析的關鍵在于：① 具有區(qū)分力溶出條件的選擇；② 參比制劑溶出現(xiàn)象的解讀。參比制劑的溶出特性剖析需要結合理解參比制劑設計的初衷及API特有的理化性質（如pKa）。?
具有區(qū)分力溶出條件的選擇，如有藥典標準，需要比較各國藥典標準溶出度方法的區(qū)分力； 同時可以結合API在各pH條件下溶解度及API pKa值選擇其它可能有區(qū)分力的介質； 降低轉速以期獲得區(qū)分力介質也不失為個好辦法。
本公司依靠體內外中心Hemanth博士建立體外溶出與體內藥代動力學的預測模型來指導仿制藥的開發(fā)，在參比制劑多條介質溶出曲線剖析完成后，通過預測模型確定哪條關鍵介質溶出曲線或哪幾條關鍵介質溶出曲線為表征體內外關系的特征溶出曲線，提高了預BE、BE的通過率，從而提高了仿制藥開發(fā)的效率。 ?
參比制劑溶出現(xiàn)象及溶出數(shù)據(jù)的解讀，在參比制劑溶出特性剖析時，首先應重視溶出現(xiàn)象的觀察與思考，溶出現(xiàn)象大致分為兩類，崩散性與溶蝕性。包衣片應關注包衣脫落時間，膠囊劑應關注膠囊殼破裂時間，顆粒劑及干混懸劑應關注顆粒分散狀態(tài)，如顆粒加入溶出杯中是否有漂浮，是否有聚集。
項目C—復方普通片劑，a主藥為難溶性成分，b主藥為易溶性成分，參比制劑制備工藝為兩成分分別制粒，兩種顆?；旌希饧虞o料壓片。參比制劑溶出現(xiàn)象為崩散型。
診斷：參比制劑溶出現(xiàn)象為崩散型，并且兩種主藥成分顆?；旌虾髩浩?，b成分為極快速溶出，a成分為緩慢溶出，即崩散后兩種主藥各自從兩部分顆粒中溶出。
解讀：口服固體制劑溶出特性基本從三個方面考慮API理化性質：
① 粒徑是個很關鍵的因素，尤其對于難溶性藥物；
② 處方占比最大的輔料型號及用量也是非常關鍵的因素，制備工藝對于崩散性制劑影響有限，但是很多情況下會影響溶蝕性制劑溶出特性；
③ 在復方制劑中，如主成分分別制粒，則兩部分顆粒的顆粒性質（粒度分布及堆密度）對產品的溶出特性影響關鍵。仔細觀察參比制劑的溶出現(xiàn)象并分析原因是仿制藥開發(fā)需要重視的內容。
小結：研究仿制藥的溶出特性，應與藥物的體內藥代動力學聯(lián)系起來，要思考為什么參比制劑會有剖析得到的溶出特性，而非簡單的為了擬合溶出而擬合。具體內容可參見新領先藥訊《體內外相關性研究在口服固體制劑仿制藥過程中的應用》。
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關于我們：
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??????? 固體制劑事業(yè)部做為公司核心板塊之一，致力并搭建藥物緩釋、控釋、靶向制劑及微囊、固體分散體、包合、速溶技術、難溶性藥物等多項制劑技術平臺，在多領域藥物研發(fā)積累了豐富經驗。
??????? 固體制劑事業(yè)部目前在研項目50余個，每年能夠完成近20個項目的申報，開發(fā)品種涉及片劑、膠囊劑、顆粒劑等多個劑型，覆蓋心腦血管用藥、抗腫瘤、抗生素、老年性疾病用藥、消化系統(tǒng)等多個領域。?
??????? 公司擁有雄厚的固體制劑藥品研發(fā)實力，豐富的資源：?
??????? ·?專家顧問團隊，由業(yè)內知名專家組成，對NMPA政策法規(guī)解讀深入，協(xié)助合理把控項目，技術支持到位； ?
??????? ·?體內外橋接團隊，由資深國際化藥劑學科學家領導，以臨床目標指導制劑開發(fā)，降低BE風險；?
??????? ·?制劑開發(fā)團隊，制劑開發(fā)經驗豐富，配置數(shù)百平米的專業(yè)實驗室，國內外先進制劑設備，可實現(xiàn)片劑、膠囊劑、顆粒劑等多劑型產品的制備及檢測；
??????? ·?產業(yè)化團隊，具有豐富的工廠生產經驗及實驗室研究經驗，為實現(xiàn)制劑由實驗室研究轉化為工廠規(guī)?；a保駕護航；?
??????? ·?中試車間，擁有GMP認證的制劑中試車間，為高質量的新藥研究提供基礎保障。?
?????? ?我公司為客戶提供以產業(yè)化為核心的具有全球化技術水準的藥學技術服務，為讓中國新藥技術和生產工藝與世界同步而努力。
110102000668（1）號