先前的研究已經(jīng)證實(shí)：抗炎M2樣巨噬細(xì)胞在維持正常代謝穩(wěn)態(tài)方面具有重要作用。M2樣巨噬細(xì)胞是巨噬細(xì)胞的一種活化狀態(tài)，具有調(diào)節(jié)組織重塑和炎癥消退的能力，并在維持系統(tǒng)胰島素敏感性和葡萄糖穩(wěn)態(tài)中起到關(guān)鍵作用。
近日，美國(guó)加州大學(xué)圣迭戈分校Jerrold M. Olefsky小組在《細(xì)胞—代謝》雜志上在線發(fā)表了題為“MiR-690, an exosomal-derived miRNA from M2-polarized macrophages, improves insulin sensitivity in obese mice”的文章，發(fā)現(xiàn)MiR-690是一種M2極化型巨噬細(xì)胞外泌體來源的miRNA，可改善肥胖小鼠的胰島素敏感性。
通過大量的前期研究，研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為抗炎的M2樣巨噬細(xì)胞能分泌含有能提高胰島素敏感性的微小核糖核酸的胞外產(chǎn)物，即外泌體（Exos）。試驗(yàn)結(jié)果表明：M2外泌體可以減輕高脂飲食（HFD）8周后的葡萄糖和胰島素耐受性，減輕肥胖誘導(dǎo)的胰島素抵抗。而在體外實(shí)驗(yàn)中，M2 Exos治療也導(dǎo)致脂肪細(xì)胞、肌細(xì)胞和肝細(xì)胞中AKT磷酸化增加，體現(xiàn)了Exos的胰島素增敏作用。
隨后，研究團(tuán)隊(duì)通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)，外泌體的胰島素增敏作用是通過miR-690起作用，而不是其他核糖核酸物種或者脂質(zhì)和蛋白質(zhì)。miR-690是一種胰島素敏感性微小核糖核酸，實(shí)驗(yàn)表明：抗炎的M2樣骨髓基質(zhì)細(xì)胞表達(dá)更多的miR-690，而在M2 Exos治療4周的HFD喂養(yǎng)的肥胖受體小鼠的代謝組織中miR-690豐度更高。與肥胖對(duì)照組相比，體內(nèi)存在miR-690模擬物的小鼠其肝臟、骨骼肌和脂肪組織中胰島素刺激的AKT磷酸化水平更高，表明miR-690可促進(jìn)胰島素信號(hào)傳導(dǎo)，表明其作為胰島素增敏miRNA的功能。
之后，為了進(jìn)一步了解miR-690的調(diào)節(jié)作用，研究團(tuán)隊(duì)通過基因測(cè)序和基因功能注釋，確定了miR-690的過表達(dá)可以導(dǎo)致JAK/STAT和胰島素信號(hào)通路的上調(diào)，同時(shí)抑制谷胱甘肽代謝等通路。隨后通過靶基因預(yù)測(cè)算法TargetScan Mouse 7.2鑒定了miR-690的靶基因，即Nadk。
Nadk是編碼NAD+激酶的基因，大量實(shí)驗(yàn)表明，Nadk敲除可導(dǎo)致胰島素信號(hào)的更大激活；用siRNA-Nadk轉(zhuǎn)染的細(xì)胞中，磷酸化AKT的水平更高；與單獨(dú)用siRNA-Nadk或miR-690 Exos處理的細(xì)胞相比，聯(lián)合用siRNA-Nadk和miR-690 Exos處理的細(xì)胞并沒有進(jìn)一步改善胰島素效果，這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果都證實(shí)miR-690-Nadk軸在調(diào)節(jié)細(xì)胞胰島素信號(hào)中起作用。
綜上所述，研究人員發(fā)現(xiàn)M2極化型骨髓源性巨噬細(xì)胞（BMDM）能夠分泌含miRNA的外泌體（Exo），當(dāng)給予肥胖小鼠時(shí)，可改善葡萄糖耐量和胰島素敏感性。miR-690在M2 BMDM Exo中高度表達(dá)，并且在體內(nèi)和體外均起胰島素增敏劑的作用。Nadk是miR-690的真正靶標(biāo)mRNA，并且Nadk在調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞炎癥和胰島素信號(hào)傳導(dǎo)中起作用。這些數(shù)據(jù)都表明miR-690可能是一種治療代謝性疾病的新型胰島素增敏分子。
