1990年從上海醫(yī)科大學醫(yī)學系畢業(yè)之后我就在上海市精神衛(wèi)生中心工作。做了二十幾年醫(yī)生，“醫(yī)教研”始終是我工作的主要內(nèi)容。首先，藥物臨床試驗是日常事務，然后，我要結(jié)合當下的試驗做轉(zhuǎn)化醫(yī)學等方面的研究。每周我有三個門診，有時候去病房查房，此外，作為老師，我也要參加醫(yī)學院醫(yī)學生、研究生、進修醫(yī)師的教學等。
自1997年起，我跟著顧牛范教授從事精神科臨床藥理學研究和臨床試驗的工作，當時主要開展進口藥物注冊臨床試驗。
1990-2000年期間，全球范圍內(nèi)有較多新型的精神類藥物出現(xiàn)，國外企業(yè)紛紛到中國來做臨床試驗，2000年之后，我大量地接觸進口藥的國際多中心臨床試驗，也更了解了GCP和ICH-GCP，培養(yǎng)了自己的國際化臨床研究理念，那是我成長最快的階段。
隨后，國內(nèi)大量仿制藥涌現(xiàn)，國外有什么，國內(nèi)就仿什么，而且是蜂擁而上。藥廠為了注冊的目的來做臨床試驗，同一種藥甚至有五六家藥企同時來找我們牽頭做試驗。有的廠家對這個領域根本不熟悉，甚至一點專業(yè)知識都沒有，一心只想拿到生產(chǎn)批件。那個時候，國內(nèi)企業(yè)很少能夠承擔從方案設計至臨床總結(jié)報告的整個過程的任務，而臨床試驗非常復雜的系統(tǒng)工程，從開始實施到結(jié)束，一般來說沒有兩三年是完不成的。而有些企業(yè)要求在3~4個月完成一項抗抑郁藥或抗精神病藥的注冊臨床試驗，我認為這違背規(guī)律，幾乎是不可能的。我們機構的理念是一定要保證試驗質(zhì)量，所以我們機構不會承接這種項目。我經(jīng)常和我的同事說，“只有受試者安全了，我們才是安全的，受試者不安全，我們包括申辦方都是不安全的”。我們堅持在我們能力范圍之內(nèi)做最高的質(zhì)量，這樣才能確保受試者安全，確保試驗安全，并希望與申辦方達成共識。
CFDA的臨床試驗核查我認為總體來說是件利國利民的好事。現(xiàn)在同一通用名的藥物，效果卻大相徑庭已經(jīng)不是偶然事件了。我個人在臨床工作過程中，如果患者經(jīng)濟條件允許，建議選擇原研藥。關于仿制藥的歷史遺留問題應該解決，但最好不要一刀切，畢竟也有不少曾認認真真做了臨床試驗的好藥，只是數(shù)據(jù)不完整或者不規(guī)范。如能遴選一些臨床需求較大的藥物，根據(jù)已有的臨床試驗實際情況，判斷是否能驗證其有效性和安全性，并提出進一步研究或補充證據(jù)的要求，再由申辦方根據(jù)其自身條件做最終決定，我認為這樣較為妥當。
——上海市精神衛(wèi)生中心主任李華芳醫(yī)生談臨床試驗
記者：醫(yī)院臨床試驗面臨的最大挑戰(zhàn)是什么？
李：自“7.22”后，醫(yī)院管理者怕醫(yī)院名譽受損，對是否接受臨床試驗更為謹慎，提出更高的要求。PI和醫(yī)師的積極性有限，其一，醫(yī)師日常醫(yī)教研工作壓力大，無暇顧及臨床試驗；其二，監(jiān)管力度更強，擔心試驗質(zhì)量；其三，有些申辦方和CRO的水準與現(xiàn)在CFDA審批臨床試驗的要求有距離。
此外，現(xiàn)在國內(nèi)越來越重視創(chuàng)新藥的研發(fā)，但對于大多數(shù)企業(yè)或者研發(fā)機構來說，都是“大姑娘上轎——頭一回”對于機構來說也是缺乏經(jīng)驗的，盡管我們曾經(jīng)接觸過很多跨國企業(yè)，但所做的臨床試驗，相對來說偏后期研究，主要是為FDA、EMA或CFDA的注冊提供Ⅲ期試驗或驗證試驗數(shù)據(jù)。因此，確實從近幾年才開始做早期臨床試驗，如POC或者Ⅰ、Ⅱ期的試驗。
記者：為什么說臨床試驗成了驗證性試驗？
李：目前申辦方在向CDE申報時，大多明確了適應證，然后進行針對該適應證的臨床試驗。然而，針對創(chuàng)新藥來說，臨床試驗是一個不斷探索的過程，需要配合多個POC試驗，Ⅰ期可以有N個，Ⅱ期也可能有N個。臨床試驗的目的是通過試驗回答關于有效性和安全性問題，一個試驗不能回答所有問題，必然會涉及到更多的試驗。如果先限定適應證，然后按Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床按流程做，就可能在早期對新藥的探索，尤其是其他適應證方面不夠透徹，也無法比較新藥對不同適應證的優(yōu)劣。
從企業(yè)的角度，為了節(jié)省臨床試驗的時間，國外藥企通常會制定一個詳細的研發(fā)計劃，同步做不同的試驗或在不同地區(qū)做相似的試驗，當然這樣費用很高。國內(nèi)企業(yè)經(jīng)費有限，往往是做完一個試驗，再做另外一個試驗，這樣就會延長研發(fā)時間，大家都知道，時間就是金錢。
記者：這種臨床試驗有什么不利之處呢？
李：國內(nèi)和國外在早期臨床試驗階段最大的差別之一就在于對適應證的探索。比如，同一個化合物，國內(nèi)直接申報抗抑郁藥，并只做這一個適應證的臨床試驗。而國外會對該化合物做很多前期研究，因為適應證是未知的，所以探索的過程多樣化，可同時開發(fā)多個相關的適應證，也會設計一些很小規(guī)模的試驗，探索初步效果。最后集中于某個成功可能性最大的適應證。
不是所有的藥都會進入Ⅲ期臨床試驗階段，也不是所有的化合物都會成為藥物。目前國內(nèi)的藥物開發(fā)往往是“獨生子女”，就一個化合物，適應證也是定好的，寄托了過大的希望，承受風險能力有限，這對于研發(fā)相關的人員壓力非常大。
記者：申辦方和CRO的水準與現(xiàn)在臨床試驗的要求差距在哪？
李：理論上，整個臨床試驗由申辦方主導，它負責發(fā)起、組織、實施整個過程，甚至包括材料的遞交都是申辦方的職責。機構和研究者只是其中的一個環(huán)節(jié)，被委托完成臨床實試驗受試者招募、入組、數(shù)據(jù)采集、有效性和安全性評估，以及專業(yè)方面的咨詢等等。我們在與國外企業(yè)的合作中，往往是由對方提供試驗方案，一般來說是完整的、成熟的。研究者根據(jù)實際情況可以提出修改意見，但一般無需大的修改和變動。此外，他們的團隊組成較為合理，協(xié)同開展工作，一般有醫(yī)學部、CRA部門、藥物警戒部門、統(tǒng)計分析部門、甚至市場部等各部門都有工作人員前來支持。反觀國內(nèi)有些企業(yè)，通常是一兩個人負責一個新產(chǎn)品，他們承擔了幾個部門的工作職能，其實就是聯(lián)絡人的作用，不具備足夠的專業(yè)性，這就是現(xiàn)狀。
在理念、專業(yè)知識跟不上的情況下，監(jiān)管部門對臨床試驗的質(zhì)量要求越來越高，這樣的反差自然會出現(xiàn)不匹配的現(xiàn)象。其實，有些工作我們可以協(xié)助甚至代替申辦方去做，例如幫助設計方案等，但有些是幫不了的，例如CRA的職責。當前國內(nèi)CRA快速發(fā)展，業(yè)務需求較大，整體水平跟不上臨床試驗的要求，很多CRO沒有經(jīng)過專業(yè)培訓，不具備醫(yī)學背景，甚至藥學背景都沒有，并且流動性極大，一個項目更換三四個CRA也是常態(tài)。另外，在前十年中， CRO公司存在低價競爭，很多藥企圖省事，全權委托給CRO，對其也沒有監(jiān)管，這對于臨床試驗來說風險是很大的。當然，我也看到一些大企業(yè)隨著投入的增加，研發(fā)品種的增加，意識和能力在慢慢增強，研究團隊也逐漸合理。
記者：“722”臨床核查對臨床機構有何影響？
李：總體影響肯定是好的，也有擔心的地方?？傮w來說，是件早該做的好事，絕對給行業(yè)帶來正能量的！這樣的要求和監(jiān)管，對于各方來說，更為公平、公正。對于申辦方來說，更明確了其重要性和責任。
但不免有些擔心，首先，不利于提升醫(yī)院參與臨床試驗的積極性。整個臨床試驗當中，CRO和申辦方是直接的利益相關方，醫(yī)院是一個重要的“供應商”，按前述的合作協(xié)議完成試驗。醫(yī)院多做臨床試驗，尤其是針對創(chuàng)新藥的臨床試驗，意味著更大的責任和風險，盡管我知道我們自己不可能做假，但也不能保證每個試驗是完美的，沒有瑕疵，沒有遺漏。誰都不能保證不會有差錯，這是臨床試驗的一般規(guī)律。如果因為臨床試驗，使得醫(yī)院的名譽受到損失，對于醫(yī)院來說，勢必需要更審慎地評估是否值得冒風險去做臨床試驗。對于機構人員和PI來說，更難承受這種壓力。
從PI的角度，大多是資深的主任醫(yī)師、教授，現(xiàn)在變?yōu)橹苯迂熑稳?，責任重大，跟醫(yī)院一樣，承接項目會更為謹慎的。
我覺得新政策的深入人心和實施是一個循序漸進的過程，而且政策也要做到“靶向治療”，除了懲戒數(shù)據(jù)造假者之外，也要鼓勵哪些認真做事，多做事的研究者和機構，例如，在多中心試驗的核查中，挑選被核查中心時，不建議每次挑選例數(shù)做得多的中心。這樣的話，醫(yī)院就不愿意多做，為了避免被核查。如能建立針對具有良好記錄的機構或PI，設置免核查等措施更佳。
記者：一些企業(yè)覺得PI都是學霸，非常強勢，您怎么看？
李：就像每個人有自己的風格，PI也有不同的風格吧。PI中可能有些是“學霸”，我相信有些肯定不是，也不會非常強勢。我個人認為，在臨床研究中，判斷對方是否強勢不重要，重要的是在于其是否專業(yè)、科學、投入、嚴謹和責任心。如果申辦方確實缺乏專業(yè)能力，PI又真的很專業(yè)，那不妨多聽PI的建議，他幫你出主意，也愿意承擔這個責任，這是好事。強勢也好，不強勢也罷，重要的是對臨床試驗負責，能溝通。
PI是由申辦方選擇的，申辦方有時候也需要用PI的強勢和他的學霸地位做后續(xù)市場。換言之，是申辦方明知而為之。對于臨床試驗本身來說，尤其是投入和時間跨度很大的研究，選擇合適的PI是重大決策，要權衡利弊，慎重選擇，尤其是牽頭的PI。
記者：如何選擇一個合適的PI？
李：有經(jīng)驗，有能力，能溝通，善協(xié)調(diào)。進行創(chuàng)新藥臨床試驗時，我作為一個牽頭PI，希望幫申辦方找越多的專業(yè)人員越好。因為每個人的經(jīng)驗和能力都是有限的，整個臨床試驗的過程是復雜的，一個好的PI不僅應該有自己在專業(yè)上的能力，更應該有發(fā)現(xiàn)業(yè)內(nèi)各個領域的能人，并把這些資源都利用于臨床試驗。
另外，有些申辦方喜歡找院長來做PI，申辦者希望利用他們的影響力。理論上說，這是很好的選擇，領導有更多的資源和號召力，有利于試驗進行。但其實臨床試驗是一項很細致而復雜的系統(tǒng)研究，需要研究者長時間持續(xù)關注的，要求PI認真負責，有充裕的時間直接參與其中并管理協(xié)助項目，而不單是掛個名就可以。“7.22”臨床試驗核查之后，明確PI作為直接責任人，相信申辦方在選擇PI時考慮會更周全。
記者：您覺得比較符合臨床試驗規(guī)律的仿制藥臨床評價的方法是什么？
李：首先符合我國的相關法規(guī)。我認為先確認藥學一致性和生物等效性是必須的，針對國外已上市，國內(nèi)尚未上市的仿制藥，是否需要進行多中心臨床試驗，個人意見需要考慮幾個因素：
首先，國外的應用和整個申報資料的支持情況，這需要由CDE審核，判斷是否充分；其次，是看現(xiàn)有資料里有沒有種族方面的差異。我們在做生物等效性試驗的時候，是可以得到藥代數(shù)據(jù)的，對比國外數(shù)據(jù)，如果PK數(shù)據(jù)差異很大，可能就有種族方面的差異，這會影響藥的有效性和安全性。這就需要用臨床研究來驗證這個問題。如果食物對藥物吸收代謝有影響，也是需要重視的因素。P450酶的情況更不能忽略，有些酶是有種族差異的。再者，根據(jù)安全性資料，如有與劑量相關的較為嚴重的AE，需要考慮劑量調(diào)整的問題。
如果這些問題都沒有，根據(jù)國外現(xiàn)有資料，以及生物等效性試驗數(shù)據(jù)沒有提示可能有風險，我覺得沒必要做多中心臨床試驗。
記者：您對未來的期望是什么？
李：現(xiàn)在我們醫(yī)院牽頭數(shù)個被業(yè)內(nèi)高度關注的一類新藥，有的已進入III期，有的準備進入III期，有的在II期階段。主要適應證是老年癡呆和抑郁癥。盡管新藥研發(fā)風險是很高的，但依然值得期待。期望我們大家的成功，也做好失敗的準備。對我自己而言，在我退休之前，如能和申辦方一起把國內(nèi)的創(chuàng)新藥推向市場，造福于患者，會讓我有很大的成就感。這就是我的期望，我相信這離我越來越近。申明一點，我作為 PI，保證獨立性和公正性。
110102000668（1）號