三年前，美國FDA授予了一項里程碑式的批準，準許Luxturna用于治療一種可導致失明的遺傳性視網膜疾?。↖RD）。這是美國市場第一款真正意義上的基因療法，標志著基因治療時代的正式來臨，同時也點燃了基因治療市場的熱火。
從那時起，該機構又批準了另一款用于治療脊髓性肌萎縮癥（SMA）的基因療法Zolgensma，并為數(shù)十家生物技術和制藥公司開始對其他基因療法進行臨床測試開了綠燈。目前，治療一系列疾病的基因療法，包括血友病、鐮狀細胞病和幾種肌營養(yǎng)不良癥，已經進入臨床試驗，同時新的科學也正在不斷激勵研究。
然而，在一系列監(jiān)管和臨床上的挫折讓樂觀情緒蒙上陰影之后，進入2021年，基因治療領域面臨著一些重大問題。國外生物制藥網站BioPharma Dive近日發(fā)表文章指出，今年，科學家、制藥商和投資者將面臨5個重要問題。
01
最近的挫折是對基因治療領域的警告信號嗎？
在去年，行業(yè)人士普遍預計，F(xiàn)DA會批準一款備受關注的基因療法Roctavian，該藥用于治療A型血友病，這是一種更常見的血液疾病。然而，該機構在8月份卻出人意料地拒絕批準Roctavian，并要求其開發(fā)商BioMarin收集更多數(shù)據(jù)。
之后的一天，Audentes Therapeutics報道了第三起臨床試驗參與者在接受其治療一種罕見神經肌肉疾病的基因療法后死亡的消息。這場悲劇讓人們回想起過去基因治療的安全恐慌，盡管目前正處于人體臨床試驗的基因療法總體上看起來是安全的。
不到5個月，基因治療領域又遭遇了2次挫折。UniQure正在探索一名研究志愿者的肝癌是否是由其針對B型血友病的基因療法所引起。而該行業(yè)的頂級開發(fā)商之一Sarepta在披露一項關鍵研究未達到主要目標之一后，其針對杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）基因療法也面臨重大質疑。
在每一個案例中，涉及的制藥商都給出了樂觀的解釋和理由。BioMarin仍然希望能獲得監(jiān)管批準；Audentes的臨床試驗現(xiàn)在已被FDA批準恢復測試；UniQure認為癌癥病例不太可能與治療有關；Sarepta認為其陰性數(shù)據(jù)是研究設計的原因。
但綜上所述，這些進展有力地提醒了人們，基因治療仍然面臨著風險和不確定性。這四起事件也突顯出人們對一次性基因治療的擔憂揮之不去。例如，在拒絕批準Roctavian時，F(xiàn)DA擔心血友病患者最初獲得的巨大治療益處可能會隨著時間的推移而減弱。與此同時，Audentes研究中的死亡事件再次對超高劑量基因治療提出了警告。長期以來，研究人員一直在尋找替換或改變基因可能導致癌癥發(fā)生的證據(jù)，特別是在21世紀初的一項基因治療研究中，4個嬰兒患上了白血病。而Sarepta的陰性結果令人驚訝，因為顯著生物學益處的早期跡象似乎并沒有轉化為所有患者的顯著功能改善。
專家們仍然相信基因療法能夠兌現(xiàn)其潛力。但最近的事件表明，到達這一步可能需要比一些人預期的時間更久一些。
02
FDA提高標準了嗎？
基因治療是一種復雜的治療方法，有著嚴格的制造標準。例如，在Spark申請Luxturna批準的約6萬頁申請中，大部分涉及業(yè)內稱為“化學、制造和控制（CMC）”的內容。
相比之下，基因療法的治療依據(jù)對于開發(fā)人員針對的許多罕見單基因疾病更為明確。如果一個基因突變導致疾病，替換或以其他方式處理該基因應該帶來很大的益處。
在2020年1月，F(xiàn)DA一口氣發(fā)布了8份關于基因治療的行業(yè)指導文件，包括CMC，表明該機構正在密切關注基因（和細胞）療法制造業(yè)。Sarepta、Voyager Therapeutics、Iovance Biotherapeutics和Bluebird bio在被要求提供生產流程的新細節(jié)后，均被迫修改了其基因治療項目的開發(fā)時間表。FDA對這些公司表示，必須提高標準。
對此，F(xiàn)DA官員則表示，大量的數(shù)據(jù)請求是通過臨床測試的公司數(shù)量急劇增加的結果。
03
基因編輯股是否過熱？
Chardan分析師Geulah Livshits指出，雖然尋求替代基因的療法遭遇了重重挫折，但2020年對于旨在編輯基因的療法來說是“變革性的一年”。CRISPR基因編輯已經被廣泛認為是一項科學突破，隨著兩位早期的先驅珍妮弗·道德納（Jennifer Doudna）和埃瑪紐埃勒·沙爾龐捷（Emmanuelle Charpentier）獲得諾貝爾化學獎，CRISPR基因編輯獲得了更高的聲望。
但這一年也帶來了早期生物技術采用者的重要進展。例如，Editas Medicine和Intellia Therapeutics率先在人體內使用CRISPR編輯技術。CRISPR Therapeutics與合作者Vertex則展示了使用CRISPR編輯干細胞的基因療法，在2項早期研究中治療的前10名鐮狀細胞病或β地中海貧血患者中效果非常好。
這些數(shù)據(jù)是迄今為止最具體的跡象，表明CRISPR的臨床應用能夠實現(xiàn)其實驗室承諾。雖然這幾家公司的治療方法都還處于早期階段，但它們的進步已經激起了投資者的極大熱情。
CRISPR Therapeutics、Editas和Intellia的總市值接近250億美元。Beam Therapeutics是一家使用更精確的基因編輯方法的初創(chuàng)公司，價值近60億美元。
Beam首席執(zhí)行官John Evans表示：“基因治療必將發(fā)揮重要作用。但我確實認為，在過去一年左右的時間里，人們越來越意識到，如果可能的話，你可能寧愿編輯基因，也不愿添加額外的基因。”
臨床試驗將證明這一點，但在此之前，隨著估值越來越高，基因編輯公司股價的大幅上漲可能無法持續(xù)。例如，最近的一些增長似乎是由多面手投資者通過交易所交易基金流動的資金推動的，而不是來自那些在臨床前或臨床早期階段公司中有投資經驗的投資者。
生物醫(yī)藥領域投資機構Loncar Investments首席執(zhí)行官Brad Loncar預測稱：“基因編輯股早就應該進行某種合理化了。許多公司都瞄準了類似的疾病，最常見的是鐮狀細胞和β地中海貧血。”
04
一波新的初創(chuàng)企業(yè)能否開發(fā)出更好的工具？
科學家們的任務是用功能基因替換有缺陷的基因，大部分科學家已經轉向2種類型的病毒來安全地將基因指令傳遞到細胞中。腺相關病毒（AAV）通常用于輸注治療，而研究從患者身上提取細胞的研究人員通常選擇的是慢病毒。
每種病毒都有優(yōu)點，但也有明顯的缺點。例如，AAV會在某些人身上觸發(fā)預先存在的免疫防御，使這些人沒有資格或不適合進行基因治療。相比之下，慢病毒可以直接將DNA整合到其感染細胞的基因組中，這在某些方面是有用的，但在另一些方面是有限的。
經過幾十年的基因治療研究，科學家們已經找到了調整和修飾這些病毒載體的方法，以更好地滿足他們的需要，但基本的工具是一樣的。基因治療先驅Jim Wilson曾主持了導致青少年Jesse Gelsinger 1999年死亡的基因治療研究，他在去年秋天的一次STAT會議上告訴與會者，他對病毒載體研究進展緩慢感到“有些失望”。
隨著越來越多的基因治療進入臨床試驗，目前病毒載體的局限性也越來越明顯。然而，研究的步伐可能正在加快。最近，一些旨在建立更好遞送工具的公司已經出現(xiàn)，包括哈佛大學推出的初創(chuàng)公司Dyno Therapeutics和4D Molecular Therapeutics，它們最近在首次公開發(fā)行（IPO）中募集了2.22億美元。
多家大公司也對此有興趣。例如，羅氏、Sarepta、諾華都與Dyno達成了合作。與此同時，在基因編輯方面，研究人員正在開發(fā)新的方法來切割DNA，而Beam和其他公司正在共同推進不同的編輯方法。
05
大型制藥商的賭注會有結果嗎？
在過去幾年中，制藥公司已投入了數(shù)十億美元用于基因治療項目，很少有大型跨國制藥公司缺席該領域。2020年也不例外，拜耳和禮來簽署了大規(guī)模收購協(xié)議，輝瑞、諾華、強生、渤健和優(yōu)時比也進行了一系列規(guī)模較小的投資。而以血漿產品聞名的CSL Behring公司則支付4.5億美元預付款，從UniQure買進了一款處于3期臨床的B型血友病基因療法etranacogene dezaparvovec。
在過去的3年里，至少有300億美元花在了基因或細胞治療領域的生物技術交易。其中4筆交易占了大部分。所有這些交易，雖然遵循了有前途和令人信服的科學，但最終都是賭一次性基因治療可以擴大規(guī)模并商業(yè)化，成為一項有利可圖的業(yè)務。
許多被收購的公司正在致力于治療影響數(shù)百或數(shù)千人的非常罕見的疾病。然而，也有少數(shù)公司瞄向了更為普遍的疾病，從血友病等仍相對少見的疾病，到帕金森氏癥等影響數(shù)百萬人的疾病。Brad Loncar指出，基因治療要滿足我們的崇高期望，不僅是對投資者，而且是對社會，它必須要跳出這些極為罕見的疾病。
在商業(yè)方面，美國已上市的幾種療法的銷售記錄好壞參半。Luxturna是一款利基產品，現(xiàn)在已歸羅氏所有。Zolgensma的應用范圍更廣些，在上市的一年半時間里，為諾華贏得了約10億美元的利潤。同時，來自諾華和吉利德的2款細胞療法也正在努力取得商業(yè)成功。
基因治療領域最大的商業(yè)檢驗預計將在今年進行，BioMarin公司的A型血友病基因療法Roctavian預計將獲得監(jiān)管批準上市。FDA的意外拒絕可能意味著該藥在美國市場的上市將推遲一年。但上市后，在基因治療的定價、報銷和患者準入方面的挑戰(zhàn)仍然巨大。
參考來源：5 questions facing gene therapy in 2021
