4月21日訊 雙特異性抗體（Bispecific Antibodies，BsAb）是指可以同時結(jié)合兩個不同抗原或一個抗原不同表位的抗體，可通過其特有的作用方式，如銜接T細胞和腫瘤細胞、協(xié)同抑制信號通路、形成蛋白復(fù)合物等，發(fā)揮單抗無法實現(xiàn)的生物學(xué)功能。簡單來講，雙抗藥物是將兩個不同的單抗結(jié)構(gòu)融合而形成，但涉及雙鏈錯配這一特有的技術(shù)難點。
單抗藥物一般使用IgG型抗體，包括兩個Fab區(qū)和一個Fc區(qū)；雙抗藥物從結(jié)構(gòu)上分為全長雙抗（結(jié)構(gòu)和IgG單抗類似，有Fc區(qū)）和片段雙抗（由IgG單抗的Fab區(qū)組成，無Fc區(qū)）兩種類型。因分子結(jié)構(gòu)是否存在Fc片段引起的組織滲透性、免疫原性、半衰期、穩(wěn)定性等問題，以及功能性、親和力、效價（抗原結(jié)合的數(shù)量）、抗原特性等多方面問題，使得雙抗藥物研發(fā)門檻非常高，其要求達到的安全性、有效性、成藥性平衡都遠高于單抗藥物。
Fc區(qū)存在與否對雙抗藥物的影響具有兩面性，在實際研發(fā)中，需要結(jié)合臨床適應(yīng)癥，有針對性地選擇抗體分子大小，考慮是否保留Fc區(qū)。雙抗技術(shù)平臺的構(gòu)建也因此有所區(qū)別。典型的片段雙抗技術(shù)平臺有安進的BiTE平臺、賽諾菲的Nanobody平臺等；典型的全長雙抗技術(shù)平臺有羅氏的KiH平臺、CrossMab平臺、ART-lg平臺以及艾伯維的DVD-lg平臺等。
雙特異性抗體具有三種作用機制，可以靶向多個抗原或抗原表位，其發(fā)揮的協(xié)同效應(yīng)比單克隆抗體更具優(yōu)勢，同時還可介導(dǎo)多種特定生物學(xué)效應(yīng)發(fā)生：一是橋聯(lián)免疫細胞與腫瘤細胞，通過招募和激活免疫細胞殺傷腫瘤細胞，包括T細胞橋聯(lián)和NK細胞橋聯(lián)。2009年歐盟批準的Catumaxomab和2014年美國FDA批準的Blinatumomab均是應(yīng)用了該作用機制。二是抑制或激發(fā)多個信號通路，發(fā)揮協(xié)調(diào)效應(yīng)。腫瘤等疾病的發(fā)生往往涉及多條信號通路，單一信號通路阻斷往往不能完全抑制疾病進程，反而還容易導(dǎo)致其他補償通路的激活。BsAb可以特異性阻斷多條信號通路，達到更好的抑制疾病效應(yīng)。三是借助抗體雙價結(jié)構(gòu)，介導(dǎo)蛋白復(fù)合物形成，發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。2017年上市的靶向凝血因子IXa和X的雙特異性抗體Emicizumab，是一種人源化雙特異性IgG4抗體，作用機制是同時橋聯(lián)結(jié)合因子IXa和因子X，從而仿真FVⅢ的生理功能，促進凝血酶的產(chǎn)生。
截至2020年10月，全球已有3款雙抗藥物獲批上市，適應(yīng)癥包括腫瘤和血友病。
2018年全球28個新啟動的雙抗藥物臨床試驗中有27個是腫瘤方向。2019年全球共有超過85個處于臨床階段的商業(yè)化雙抗管線，適應(yīng)癥進一步向腫瘤集中，占比達86%。雙特異性抗體作為新一代抗體技術(shù)，其發(fā)展還處于早期階段。
目前全球雙抗藥物研發(fā)主要集中在Ⅰ期和Ⅱ期臨床研究，少部分藥物進入Ⅲ期臨床研究。我國處于后期臨床和上市申報階段的雙抗藥物均為引進產(chǎn)品。與跨國公司相比，國內(nèi)企業(yè)的雙抗藥物開發(fā)尚偏早期階段，近六成產(chǎn)品處于臨床前研究階段。康寧杰瑞、康方生物、健能隆、友芝友生物、岸邁生物等生物醫(yī)藥企業(yè)已布局雙抗藥物。國內(nèi)一些大型藥企也開始布局該領(lǐng)域，信達生物于2015年與禮來制藥達成三個腫瘤免疫治療雙特異性抗體藥物的全球開發(fā)合作協(xié)議；麗珠醫(yī)藥于2016年入股 AbCyte Therapeutics，獲得AbCyt e的單抗和雙抗技術(shù)平臺的中國開發(fā)權(quán)；先聲藥業(yè)于2018年獲得Merus獨家授權(quán)，在中國區(qū)域利用Merus專有的BiclonicsR
技術(shù)平臺開發(fā)和商業(yè)化三種雙特異性抗體?？傮w來看，國內(nèi)雙特異性抗體的競爭格局相對較好。
雙抗藥物已展現(xiàn)出比單抗聯(lián)用療法、CAR-T和小分子藥更好的療效，甚至在現(xiàn)有療法治療失敗或產(chǎn)生耐藥的患者中也出現(xiàn)有效的應(yīng)答。隨著技術(shù)的進步和臨床試驗的推進，雙抗藥物有望填補現(xiàn)有療法在部分適應(yīng)癥上的缺陷，成為未來重要的臨床治療選擇。
