在一項新的研究中，來自法國巴黎居里研究所、巴黎科欽研究所、德國馬克斯-普朗克分子細胞生物學與遺傳學研究所、波恩大學和意大利米蘭人類技術中心等研究機構的研究人員如今發(fā)現(xiàn)微管蛋白的一種特殊的稱為糖基化（glycylation）的酶修飾是讓精子保持直線游動的關鍵。這些發(fā)現(xiàn)提示著對這種修飾進行干擾可能是人類某些形式的男性不育癥的根源。相關研究結果發(fā)表在2021年1月8日的Science期刊上，論文標題為“Tubulin glycylation controls axonemal dynein activity, flagellar beat, and male fertility”。
我們體內的細胞利用我們的DNA文庫提取藍圖，這些藍圖包含構建結構和稱為蛋白的分子機器的指令。但故事并沒有到此為止：蛋白可以被酶修飾。這類修飾的發(fā)生早已為人所知，但令人驚訝的是，它們的功能在許多情況下卻不為人所知。我們缺乏深入了解的一個很好的例子是微管蛋白發(fā)生修飾所發(fā)揮的作用。微管是用于在細胞中制造支架的長絲。雖然微管在我們體內的所有細胞中高度相似，但是它們履行著各種各樣的功能。微管最專業(yè)的功能之一是在精子尾部或鞭毛中發(fā)現(xiàn)的。精子鞭毛對男性的生育能力和有性繁殖至關重要。它們必須以一種非常精確和協(xié)調的方式跳動，以使精子逐步游動，如果做不到這一點，就會導致男性不育。為了使精子保持直線游動，酶對微管蛋白的修飾是必不可少的。其中的一種修飾被稱為糖基化，是迄今為止對微管蛋白的修飾中探索最少的一種。
這些研究人員對糖基化進行了仔細研究。他們發(fā)現(xiàn)，在沒有這種微管蛋白修飾的情況下，鞭毛的跳動方式會被擾亂，導致精子大多繞圈游動。論文第一作者、巴黎居里研究所的Sudarshan Gadadhar解釋說，“精子鞭毛的核心是由微管組成的，還有數以萬計的稱為動力蛋白（dynein）的微小分子馬達，這些分子馬達使得這些微管有節(jié)奏地彎曲，從而產生一波又一波的運動和轉向。這些動力蛋白的活動必須是緊密協(xié)調的。在沒有糖基化的情況下，它們變得不協(xié)調，結果就是我們突然看到精子在繞圈游動。”
為了找到答案，這些研究人員培育出缺乏對微管進行糖基化的酶的小鼠品系。論文共同通訊作者、巴黎居里研究所研究員Carsten Janke說，“我們在微管缺乏糖基化的小鼠的精子上觀察到了功能性缺陷，從而導致生育能力下降。由于作為模型系統(tǒng)的小鼠已知具有強大的生育能力，人類的類似缺陷可能會導致男性不育。”
為了找出為什么缺乏糖基化導致精子運動能力受到干擾和雄性不育，這些研究人員使用低溫電子顯微鏡來可視化觀察精子鞭毛及其分子馬達的分子結構。對突變精子鞭毛的分析顯示，這種鞭毛是正確構建的，但是這種突變干擾了纖毛軸動力蛋白---為鞭毛跳動提供動力的分子馬達---的協(xié)調活動。這就解釋了為什么精子細胞的游泳會受到干擾。
為什么這一發(fā)現(xiàn)如此重要？同為論文共同通訊作者的馬克斯-普朗克分子細胞生物學與遺傳學研究所的Gaia Pigino和歐洲高級研究中心的Luis Alvarez總結道，“這項研究表明糖基化對鞭毛的動力蛋白的控制是多么重要，是微管修飾如何直接影響細胞中其他蛋白的功能的一個典型例子。我們的研究結果提供了直接的證據表明微管通過微管蛋白修飾的密碼，在調節(jié)基本生物過程中起著積極的作用。此外，這項研究還指出了男性不育癥的一個新機制。由于精子鞭毛是我們體內眾多類型的纖毛之一，我們預計類似的微管蛋白修飾在各種纖毛相關功能中都很重要。因此，我們的研究為深入了解多種疾病打開了一扇門，如發(fā)育障礙、癌癥、腎臟疾病或呼吸疾病和視覺疾病。”
參考資料：
1.Sudarshan Gadadhar et al. Tubulin glycylation controls axonemal dynein activity, flagellar beat, and male fertility. Science, 2021, doi:10.1126/science.abd4914.
2.Keeping sperm cells on track
https://phys.org/news/2021-01-sperm-cells-track.html
